UN GRUPO MURCIANO DE INVESTIGADORES ENSAYA UN SINGULAR USO DE FÁRMACOS YA CONOCIDOS PARA INHIBIR LOS MALES QUE PUEDEN PRODUCIR LAS NET, UNOS ELEMENTOS QUE EL ORGANISMO PONE EN MARCHA PARA COMBATIR INFECCIONES.
Al igual que un arma tiene una doble cara según el uso que se le dé (para el mal si la emplea un delincuente o como elemento de disuasión en manos de un policía que se enfrenta a un agresor) nuestro organismo también cuenta con soluciones ambivalentes. Las que aquí nos ocupan son las llamadas NET, siglas en inglés de trampas extracelulares de neutrófilos. Se trata de unos elementos caracterizados por la ciencia hace apenas 20 años que son segregados por los citados neutrófilos, las primeras células que se ponen en acción para eliminar a los patógenos invasores durante una infección. El reverso de la capacidad descubierta de las NET para participar en esa eliminación de patógenos es que cuando se producen en grandes cantidades pueden tener lo que el doctor Constantino Martínez Gómez denomina «un efecto deletéreo en diversas patologías», es decir, pueden resultar mortíferas. Este científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) codirige un proyecto en el que se buscan fármacos para eliminar esos peligros y poder aprovechar con garantías los beneficios de las NET.
Constantino Martínez explica que una de las primeras evidencias detectadas sobre el riesgo que podían acarrear las NET las relaciona con el desarrollo de trombos. Se ha demostrado que este riesgo es mayor cuando la presencia de las NET se dispara ante una infección, el momento en el que los neutrófilos entran en acción para eliminar a los patógenos invasores. Después siguieron otras patologías. Ahora se sabe, precisa, «que altos niveles de NET también se relacionan con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide, con enfermedades cardiovasculares, con sepsis, e incluso con el desarrollo de metástasis en procesos tumorales».
El punto flaco encontrado para atacar el problema es una enzima llamada PAD4, «cuya inhibición ha mostrado ser beneficiosa en las diferentes enfermedades anteriormente citadas», apunta Martínez, que es el investigador principal de la iniciativa junto con la profesora titular de la Universidad de Murcia (UMU) Rocío González-Conejero. «Sin embargo, a pesar del interés por encontrar inhibidores de esta enzima», añade sobre la PAD4, «hasta la fecha no hay ningún ensayo clínico en marcha ya que los inhibidores que se han descubierto han mostrado poco efecto en modelos animales». En el este proyecto que les ocupa, continúa, «pretendemos encontrar fármacos ya aprobados por agencias del medicamento [la europea EMA) y la americana FDA] que tengan un efecto inhibidor desconocido sobre PAD4 y que podrían ser usados en un plazo de tiempo muy rápido en comparación con nuevos inhibidores que deberían pasar una serie larga de ensayos antes de poder usarse». En síntesis, se trata de encontrar entre las existencias de la farmacia un preparado útil ante un problema para el que no había sido concebido, de modo que su uso ya esté disponible.
De momento, los estudios preliminares que ha realizado el grupo de Martínez Gómez y González-Conejero les ha llevado a seleccionar cinco fármacos, entre miles de posibles candidatos. Los cinco elegidos «tienen gran potencial para inhibir PAD4», de acuerdo con los experimentos a los que el equipo murciano de especialistas les ha sometido en el laboratorio. Pero el esfuerzo se centra actualmente en uno concreto: «Un compuesto anti-tumoral con un efecto inhibidor potente de PAD4 y de la Netosis en neutrófilos humanos y murinos y que acabamos de registrar como patente».
En palabras del investigador del IMIB Constantino Martínez «actualmente existe un gran interés a nivel internacional por encontrar inhibidores de PAD4, y por tanto de la denominada Netosis, con potencial uso en diferentes enfermedades inflamatorias que desarrollan eventos trombóticos». Su grupo de especialistas, que incluye personal del IMIB, de la UMU y de la UCAM, no está inmerso, por tanto, en un asunto inédito. Pero, aclara, «aunque hay varios estudios que han caracterizado nuevos inhibidores de PAD4, todos se encuentran en etapas de investigación pre-clínica o en fases muy preliminares de estudios in vitro y deben superar los problemas de los actuales inhibidores, que tienen baja selectividad, baja biodisponibilidad y baja potencia».
«Sin embargo», continúa Martínez, «no tengo conocimiento de investigaciones específicamente dirigidas a la búsqueda de medicamentos que puedan ser reposicionados para la inhibición de PAD4 y por tanto de la formación de NET». Este es el enfoque que particulariza el proyecto que él encabeza junto a la doctora en Medicina y profesora de la Universidad de Murcia Rocío Gonzále-Conejero.
La investigación, iniciada en 2023, cuenta desde este 2024 con financiación de la Fundación Séneca (dependiente de la Consejería de Medio Ambiente, Universidades, Investigación y Mar Menor) para la prueba de concepto, con el próximo 30 de junio como momento previsto de cierre. Aunque, explica el investigador, «los resultados obtenidos hasta la fecha nos hacen ser optimistas para que antes de la finalización del proyecto tengamos un estudio pre-clínico realizado y poder avanzar hacia ensayos clínicos».
Cuando concluya todo el proceso, la medicina contará con nuevos usos para unos fármacos que ya estaban en su catálogo.
Cuando sufrimos una infección, los neutrófilos son las primeras células que se ponen en acción para eliminar a los patógenos invasores, explica el doctor en biología Constantino Martínez. Esta función de los neutrófilos forma parte de la inmunidad innata y se realiza mediante mecanismos bien conocidos como la fagocitosis (capacidad para engullir a patógenos) o la secreción al medio de moléculas bactericidas. En 2004, hace ahora justo 20 años, se describió un nuevo mecanismo por el que los neutrófilos atrapan y eliminan bacterias, a través de la expulsión de su contenido nuclear al medio. Unos años después, sin embargo, este material nuclear, llamado trampas extracelulares de neutrófilos (NET), también se describió como un participante activo en la patogénesis de la trombosis y en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, además de otras enfermedades no infecciosas como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la vasculitis, la diabetes o el cáncer. El lado oscuro de las NET quedó evidenciado, y con él la carrera por inhibir los efectos negativos de un elemento que inicialmente es beneficioso
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